睡眠薬に関しての最新の医学的研究成果

2024年 4月 29日

医薬品の睡眠補助剤は、不眠症やその他の睡眠障害に悩む人の睡眠を改善するための解決策として作られました。もしこれらの睡眠障害がストレス解消のためのエクササイズですべて解決できれば、患者は薬を飲む必要がなくなります。

不眠症を治療するために作られた処方薬は、睡眠薬として知られています。睡眠薬は通常、不眠症が深刻な障害を引き起こしている場合に処方されます。

問題は、これらの睡眠薬によって得られる睡眠の質にあります。慢性的な睡眠問題に悩まされている人には、鎮静型の睡眠薬を提供しますが、これは自然な睡眠と同じではありません。

すべての薬にはリスクとメリットがありますが、果たして睡眠薬にはそれだけの価値があるのでしょうか？人気のある睡眠薬に関する医学的研究とリスクを見てみましょう。

1. 睡眠薬の臨床試験

まず、処方された睡眠薬の効果を判断する上で、臨床試験の重要性（どのように設定されているか）について説明します。薬物試験は、様々な試験を経て薬の効果が確認できるように体系化されています。この情報をもとに、薬物試験では、対照群(被験者)に対して薬の効果がどの程度あるかを判断します。

薬物療法が成功したと判断されるためには、使用した薬がプラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらすことができることを証明しなければなりません。プラセボとは、薬効のない錠剤のことで、基本的には砂糖の錠剤です。

薬物試験は、プラセボと比較して薬やサプリメントを比較するポイントを提供するために重要です。これらの試験には、代替療法を含めることもできます。例えば、睡眠試験で不眠症に対処するためにガイド付き瞑想を行う人と、ガイド付き瞑想を行わない人とで比較することができます。

対照群(被験者)とプラセボを比較することで、異なるタイプの治療法の有効性を判断できます。

2.「Z薬」として知られる非ベンゾジアゼピン系薬剤

Z薬は現在、世界中で最も一般的に処方されている睡眠薬です。しかし、Z薬が必ずしもプラセボより効果的ではなかったことを示す試験もあります。Z薬とは、非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬(エスゾピクロン［ルネスタ］、ゾルピデム［アンビエン］など)のことです。

これらの薬はベンゾジアゼピン受容体作動薬として、睡眠の質を向上させることが知られているGABA(γアミノ酪酸)受容体を標的としています。それぞれのZ-drugsを見て、睡眠への影響についての研究結果を見てみましょう。

2-1. エスゾピクロン[ルネスタ]

この処方睡眠薬は、通常、睡眠導入期および睡眠維持期の不眠症に対して医師から処方されます。1mg、2mg、3mgの錠剤があります。通常、成人には1回2mgが処方されます。高齢者には1回1mgを就寝前に経口投与します。なお、症状により適宜増減しますが、成人では1回3mg、高齢者では1回2mgを超えないこととされています。

エスゾピクロンは、投薬期間の制限がないことが厚労省によって認めらています。しかし、投与期間に制限がないからといって慢性的に続けていると、依存してしまいやめられなくなってしまいます。ルネスタの特徴として、効果の即効性が挙げられます。作用時間が短く、翌日に眠気が残りにくいです。

眠りに落ちるまでの時間を14分短縮し、総睡眠時間を28～57分延長し、夜間の覚醒回数を減少させることが示されています。臨床試験の2mg群では、活力や全体的な機能などのQOL(生活の質)も改善されています。

主な副作用は苦みがすることですが、他のZ薬と比較して翌日の眠気を生じる可能性も高いです。また、健忘にも気を付けなければなりません。健忘とは、記憶障害のうち、特に宣言的記憶の障害された状態を指します。宣言的記憶（陳述記憶）とは記憶のうち言語で表現できる種類のもの、エピソード記憶や意味記憶のことです。これは、急激に覚醒レベルを落とすために、中途半端な覚醒状態にしてしまうため、記憶だけが抜け落ちてしまいます。

2-2. ザレプロン[ソナタ]

ザレプロンは通常、短期的に処方され、より早く眠りにつき、夜間の覚醒回数を減らすことを目的としています。ザレプロンは5mgと10mgのカプセルがあります。ザレプロンは最も循環時間が短く、半減期が約1時間と短いため、夜間の覚醒後に繰り返し服用する必要がある場合があります。

このため、ザレプロンは睡眠を維持するというよりも、入眠するために服用するのが最適です。臨床試験のレビューによると、ザレプロンは入眠までの時間を10分短縮し、総睡眠時間を最大40分延長しました。

一般的な副作用としては、めまい、眠気、短期記憶障害、協調性の問題などがあります。半減期が短いため、ザレプロンは翌日の重い症状の副作用とは関連していません。中止後、リバウンド効果が発生し、睡眠にかかる時間を延長したり、総睡眠時間を短縮したり、夜間の覚醒回数を増加させたりすることがあります。

3. Z薬のデメリット

また、Z剤の副作用を示す研究も多数あります。これらの副作用には、認知作用（記憶力低下など）、精神運動作用（転倒、骨折、交通事故など）、日中の疲労、耐性、中毒などがあります。これらは、ベンゾジアゼピン系薬物の服用中にみられる副作用に類似しています。

これらの睡眠補助剤を服用する際には、アルコールを飲まないことが強く推奨されています。しかし、患者がこのアドバイスを無視しているケースが多数あります。このことは、有害事象に関するこれらの報告書で収集されたデータに影響を与えます。

また、他の病状がこれらの薬とどのように相互作用するかについての臨床情報も不足しています。これらの病状には、うつ病、レストレスレッグス症候群、てんかん、認知症などがありますが、これらはすべて、記載されている有害事象のいくつかと関連しています。

2009年に発表された研究では、プラセボ群と比較して睡眠薬は感染症のリスクを44％増加させることが示されました。しかし、これらの感染症のほとんどは軽度なものでした。エスゾピクロンとゾルピデムは個別に感染症の増加と関連していましたが、ザレプロンとラメルテオンは関連していませんでした。この2種類の薬を服用している患者では、食道逆流および肺への誤嚥が見られ、免疫機能も低下していました。

4. ベンゾジアゼピン系薬剤

ベンゾジアゼピン系薬剤は、不眠症の症状だけでなく、不安障害、発作、薬物の離脱症状にも処方される薬剤です。ベンゾジアゼピン系薬剤は、ガンマ-アミノ酪酸-A（GABAA）受容体と呼ばれる脳内の特定の受容体に作用します。ベンゾジアゼピンは、これらの受容体に結合してGABAのシグナル伝達を強化し、鎮静作用、筋弛緩作用、および睡眠促進作用を生み出します。

ベンゾジアゼピン系薬物は、長期的な使用は重大な乱用の可能性と関連しているため、短期的な睡眠障害に処方されます。そのため、不眠症に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用を評価した研究のほとんどは、2～4週間の期間で行われています。一般に、これらの薬は、長期的に使用された場合、記憶障害、めまい、錯乱、協調性の障害などの望ましくない副作用をもたらす可能性があります。

半減期では多種多様なベンゾジアゼピンがありますが、短期的に不眠症の治療に使用されるベンゾジアゼピンとしては、クアゼパム（ドラール）、ロラゼパム（アチバン）、フルラゼパム（ダルマネ）、エスタゾラム（プロソム）、トリアゾラム（ハルシオン）などがあります。不眠症に処方されることが多い薬の中から、いくつか見ていきましょう。

4-1. フルラゼパム(ダルマネ)

フルラゼパム(ダルマネ)は、通常、睡眠導入および睡眠維持不眠症の治療に短期的に使用されます。15～30mgの用量が一般的に使用されます。利用可能な文献によると、フルラゼパムは、第1期NREM睡眠の持続時間を減少させ、第2期NREM睡眠での滞在時間を増加させ、遅波睡眠の総時間を減少させることが明らかにされています。

フルラゼパムは、レム睡眠の割合がわずかに減少するか、または変化しないことがわかっています。

4-2. トリアゾラム(ハルシオン)

トリアゾラムは、短期の不眠症のほか、痙攣、発作、不安感などに処方されます。トリアゾラムは即効性があり、半減期が非常に短いため、主に睡眠時不眠症に処方されます。このため、夜中に目が覚めたり、早く目が覚めたりする不眠症患者は、このベンゾジアゼピンの効果は期待できません。

臨床試験では、トリアゾラムは0.5～1mgの用量で、睡眠にかかる時間を約9分短縮するのに有効であることが実証されています。CBTとトリアゾラムを比較したある研究では、当初はトリアゾラムの方が睡眠潜時の短縮に効果的でしたが、治療の2週間目には効果が低下しました。上記のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、トリアゾラムは第1期NREMを減少させ、第2期NREMを増加させ、遅波睡眠を抑制します。

ハルジオンの副作用には、うつ病、不安、錯乱、依存性、リバウンド不眠、めまい、眠気などがあります。他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、反復投与後に急に使用を中止すると、リバウンド性不眠症を引き起こす可能性があります。

5. ベンゾジアゼピン系薬剤の使用に伴うリスク

ベンゾジアゼピン系は睡眠の促進や維持に効果がありますが、試す前に考慮すべきリスクも多いです。ベンゾジアゼピン系薬剤はすべて、副作用の可能性があります。翌日の二日酔い以外にも、めまい、錯乱、視覚障害、協調性障害、記憶障害などが一般的です。

この薬の睡眠作用はまた、おそらく遅波睡眠の質と持続時間を低下させることにより、記憶の統合の減少と関連しています。ベンゾジアゼピン系薬物はアルコールと同様にGABAシグナルに作用するため、決して一緒に服用すべきではなく、過剰摂取、呼吸抑制、昏睡などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。

ベンゾジアゼピン系薬物の中で最も差し迫った問題は、依存症の深刻な可能性です。依存症になると、ますます高用量の薬が必要になり、中止時に生命を脅かす離脱症状や致死的な過量投与の可能性が高まります。

ベンゾジアゼピンの誤用は、特に高齢者層で増加している問題です。高齢者は不眠症になりやすく、睡眠導入剤を必要とする可能性が高いです。彼らはまた、副作用や副作用の影響を受けやすくなっています。

記憶力やその他の認知機能に影響が出る可能性があります。これらの薬の使用により、転倒や股関節骨折、交通事故のリスクが増加します。

ベンゾジアゼピンおよびオピオイド処方の誤用は、65歳以上の高齢者がこれらの物質を医学的適応なしに使用しているために増加しています。(推奨用量よりも多量に服用する、他人に処方された薬物を服用する、薬物誘発性暴行、または誤用または乱用) さらに、高齢者におけるベンゾジアゼピンの使用は、活動制限および認知症のリスクの上昇と関連しています。

6. 抗うつ剤

6-1. ドキセピン

ドキセピンは三環系抗うつ薬で、睡眠薬として使用されることもあります。ドキセピンは、主に体内のヒスタミンをブロックすることにより、その眠気効果を生み出します。ドキセピンは、3～6mgの低用量で睡眠維持不眠症に処方されることが多いです。

臨床研究では、不眠症の症状を最大4週間緩和する有効性が示されています。特に、睡眠効率を高め、総睡眠時間を26～32分延長することが示されています。低強度のブランド品として販売されていますが、強度の異なるジェネリック品も存在します。

ドキセピンの不眠症への使用量が少ないことから、副作用の心配はありませんが、翌朝に二日酔いのような症状が出ることがあります。ドキセピンは、高用量で尿閉を引き起こす可能性か、または尿閉の既往歴がある人には、尿閉を引き起こす可能性があります。

6-2. アミトリプチリン(エラビル)

アミトリプチリンは、うつ病の治療のために使用されます。一般的に不眠症、片頭痛、神経障害性疼痛のためにオフラベルで処方されています。通常、50-100 mgの範囲で処方されます。

アミトリプチリンは、神経伝達物質であるセロトニンとエピネフリンのレベルを上昇させることで、睡眠、痛み、うつ病の改善に役立ちます。また、その効果はヒスタミン遮断作用によるものかもしれません。アミトリプチリンの12～24時間という長い半減期は、睡眠、特に睡眠維持に役立つ性質を持っています。

臨床試験では、アミトリプチリンが特にうつ病や線維筋痛症の患者において睡眠を促進することが明らかになっています。うつ病患者にアミトリプチリンを長期投与すると、総睡眠時間と遅波睡眠時間が増加し、同時に入眠までの時間が短縮されることがわかっています。しかし、アミトリプチリンはレム睡眠抑制と関連しています。

この薬の副作用として考えられるのは、口渇、頭痛、体重増加、振戦、排尿障害、めまい、視界のかすみなどです。

7. 三環系抗うつ薬の欠点

ドキセピンやアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬は、睡眠構造の予測不可能な変化と関連しています。その結果、これらの薬物は、夢の強度と頻度の両方を変化させる傾向があり、また、使用を中止するとはっきりとした夢を見るレムリバウンド効果もあります。

さらに、すべての抗うつ薬には副作用があります。全体として、慢性的な不眠症への使用を支持する研究は現在のところ多くはありません。

8. メラトニン受容体作動薬

8-1. ラメルテオン(ロゼレム)

ラメルテオンは、メラトニン受容体アゴニストであり、メラトニン受容体に結合して活性化することを意味します。メラトニンは自然に生成されるホルモンで、疲労感を促進し、睡眠・覚醒サイクルを調整します。メラトニンは合成された形で補うことができますが、その効果はほとんどないようです。睡眠にかかる時間をわずかに短縮するように見えるので、時差ぼけやシフト制の仕事などに起因する概日リズムの機能不全には有用かもしれません。

ラメルテオンは入眠時間を平均9分短縮し、睡眠時間を延長します。しかし、睡眠の改善に関する患者の評価は一貫性がありません。ラメルテオンは、うつ病、不安、シフトワーク、時差ぼけのある患者を対象に研究されていません。ラメルテオンによる副作用はまれで、患者の1％未満にしか影響を及ぼしません。

一般的な副作用には、日中の眠気、頭痛、疲労、吐き気、めまいなどがあります。ラメルテオンの代謝は肝臓で行われます。この薬は、血清プロラクチン（母乳を作るホルモンとして最もよく知られている）の増加を引き起こし、テストステロンのレベルを低下させる可能性もあります。

9. オレキシン受容体拮抗薬

9-1. ベルソムラ(スボレキサント )

ベルソムラはオレキシン受容体拮抗薬であり、オレキシンの作用を阻害することを意味します。オレキシンは脳内で覚醒を促す化学物質です。ベルソムラは、睡眠導入期の不眠症や睡眠維持期の不眠症に処方され、入眠までの時間を10分改善することが確認されています。

ベルソムラは5mg、10mg、15mg、20mgの錠剤が販売されています。しかし、特に半減期が12.2時間と長いことを考えると、高用量では翌日の眠気の可能性があります。ベルソムラは通常1時間以内に作用します。報告されている副作用には、眠気、鎮静、睡眠麻痺、鮮明な夢、筋力低下、頭痛などがあります。

10. 医師が睡眠薬を処方する理由

医師が睡眠のために薬を処方する場合、不眠症の症状の原因となっている特定の行動、状況、および基礎疾患に対処するために、以下のプロトコルに従います。

・有効量が最も少ない睡眠薬を処方する。

・睡眠薬は短期間（2～4週間）、断続的に処方する。

・患者に薬物乱用、呼吸障害、または脳卒中の既往歴がある場合は、睡眠薬を避けるか、または注意する。

・詰め替えの要求、増量、先細りができない、またはやる気がない、または薬を中止しているかどうかを把握する。

・睡眠薬は徐々に中止されるべきであり、不眠症の悪化や離脱症状などの副作用に注意を払う必要があります。

・一般に、不眠症を治療するためには、非薬理学的アプローチが最初に考慮されるか、または慢性および／または重度の症例では薬理学的アプローチとの併用が考えられます。

・非薬理学的治療には、睡眠に関する誤った信念や態度を変えるのに役立つ認知行動療法、運動、リラクゼーション療法（バイオフィードバック、催眠、瞑想、ヨガ）、睡眠制限、刺激制御療法、および睡眠スケジュールの規則化が含まれます。

11. 睡眠薬は飲まない方がいいのか

睡眠薬の利点を判断するには、すべての情報を理解することが重要です。たとえば、10分早く眠りに落ちることと引き換えに処方される睡眠補助剤の副作用のリスクを冒して、レム睡眠を見送るでしょうか？

リスクとメリットの比率を考え、それを試みる価値があると判断した場合は、ほとんどの医療専門家は短期的にのみ使用することを勧めることに留意してください。上記で概説した薬剤に関する研究のほとんどは、短期試験で行われています。長期使用を評価した試験では（エスゾピクロンのように）、通常、治療効果は時間の経過とともに低下します。

これに加えて、長期使用は中止時のリバウンド副作用など、より重篤な副作用の可能性があります。ベンゾジアゼピン系薬剤の場合、テーパリングが正しく行われていないと、長期的に乱用される可能性が高く、非常に危険な離脱性副作用を伴う可能性があることは、頭に入れてください。テーパリングとは、薬剤などを少しずつ減らすことです。一度に中止すると副作用の危険性がある薬剤などに対して行われます。

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