1. エンドカンナビノイドシステムの研究史
1960年代：
医療用大麻の父と呼ばれるラファエル・メコーラムは、THCとCBDを分離した最初の科学者でした。
カンナビノイドが体内でどのように働くかに科学者の興味をかき立てました。
1970年代：
研究者たちはある仮説を立てました。
「もし脳にモルヒネ受容体があるなら、私たちの体はモルヒネ受容体に特異的なリガンドや分子を独自に作っているはずだ。結局のところ、モルヒネ受容体を活性化する唯一の方法が、体外に存在する化合物を摂取することでしかないのであれば、モルヒネ受容体を持つ意味がないのではないだろうか？」
研究者たちは、これらの受容体に結合する内因性のモルヒネ様化学物質、エンドルフィンを発見したので、彼らの仮説は正しかったのです。
エンドルフィンとは体内に存在するモルヒネ様化学物質です。
ラファエル・メコーラムは、心臓にこのデータを取って、内因性カンナビノイドを探し始めました。
結局のところ、もし私たちがカンナビノイドに敏感な受容体を先天的に持っているのであれば、私たちの体もまた、受容体を活性化することができるように、カンナビノイド様化合物を体内で生産しているに違いありません。
1990年：
科学者たちは、ラットの脳内にTHC感度の高い受容体のDNA配列を持つ受容体を発見しました。
科学者たちはこの受容体をクローン化でき、どの分子がこのカンナビノイド受容体を活性化するのかを簡単に調べることができた。
この受容体は現在、CB1受容体と呼ばれています。
THCがCB1受容体に影響を与えるかどうかを確かめるために、科学者たちはこれらの受容体を持たないようにマウスを遺伝子組み換えしました。
マウスをTHCに曝露したところ、THCが結合する場所がないために、化合物は精神作用を発揮することができませんでした。
この研究により、私たちの脳にはTHCに敏感な受容体があることを証明しました。
1992年：
最初の内因性カンナビノイドは、ラファエル・メコーラムとNIMHの研究者によって発見され、アナンダミドと呼ばれるようになりました。
内因性カンナビノイドとは、私たち自身の体内で生成されるカンナビノイドのことです。彼らは、アナンダミドがTHCと同じ受容体であるCB1受容体に結合することを発見しました。
アナンダミドの名前は、サンスクリット語で「至福」を意味する「アナンダ」に由来しています。
1993年：
第二のカンナビノイド受容体が発見されました。
CB2受容体は、免疫系だけでなく神経系にも存在しています。
1995年：
2つ目の内因性カンナビノイドもラファエル・メコーラムのチームによって発見され、2-AGと名付けられました。
彼らは2-AGがCB1とCB2の両方の受容体に結合することを発見しました。
これらの発見により、科学者たちはTHCの代謝経路を追跡し、体内で重要な生理的役割を果たす全く新しいシステムを発見することができました。
このシステムのことをエンドカンナビノイドシステムと呼んでいます。
2. エンドカンナビノイドシステムとは何か？
グルタミン酸はグルタミン酸受容体に、セロトニンはセロトニン受容体に、ドーパミンはドーパミン受容体に、エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体になどなど、
それぞれの細胞に特有の特別な化合物によって活性化されています。
エンドカンナビノイドシステムはCB1受容体とCB2受容体で構成されており、アナンダミドと2-AGという2つの主要なエンドカンナビノイドによって活性化されます。
アナンダミドはCB1受容体に結合し、2-AGはCB1受容体とCB2受容体の両方に結合します。
エンドカンナビノイドシステムとは、エンドカンナビノイド受容体とそれと相互作用するエンドカンナビノイドの体内システムのことです。
エンドカンナビノイドシステムのメカニズムを理解するには、鍵穴と鍵の仕組みと同じように考えるといいでしょう。
カンナビノイド受容体が鍵穴であり、エンドカンナビノイドが鍵です。
エンドカンナビノイドがカンナビノイド受容体に結合すると、細胞が生き生きと健康を維持するために必要な生理反応を起こせます。
実は、エンドカンナビノイドシステムは、恒常性の維持を主な働きとしているため、体の中で最も重要なシステムの一つであると言えます。
3. カンナビノイド受容体はどこにあるのか？
現在、私たちが最もよく知っているカンナビノイド受容体は、CB1とCB2受容体です。
将来的には、研究者はより多くのカンナビノイド受容体を体内で発見することになるでしょう。
カンナビノイド受容体は、体のいたるところに存在しています。
脳、脊髄、免疫系、内臓、末梢神経系、そして皮膚に至るまで、どこにでも存在します。
実際、エンドカンナビノイドシステムは、ヒトの体の中で最も広範囲に存在する受容体です。
CB1受容体は主に中枢神経系（脳と脊髄）に存在し、CB2受容体は主に免疫系、具体的には白血球に存在しています。
CB1受容体を刺激すると、無数の効果が得られます。
睡眠、記憶、感情反応、気分、食欲、体温など、非常に多くの生理的プロセスを調節します。
また、痛みの感覚を調節することもできます。
一方、CB2受容体を刺激すると、そのほとんどが免疫細胞に位置しているため、広範囲の抗炎症効果が得られます。
第三のカンナビノイド受容体がある可能性もありますが、その位置や働きはまだはっきりとは解明されていません。
4. 内因性カンナビノイドとは何か？
エンドカンナビノイドには大きく分けて2種類あります。それはアナンダミドと2-AGです。
アナンダミドは最も研究されており、CB1受容体を活性化して有益な効果をもたらします。
残念ながら、アナンダミドは人体の持続時間の短い神経伝達物質です。
体はこのエンドカンナビノイドを必要とする時にのみ産生します。
また、アナンダミドは脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）と呼ばれる酵素によって簡単に分解されてしまうため、体内に長くとどまることはありません。
私たちがアナンダミドから得られる利点は、それがすぐにこれらの酵素によって分解されるため、短命です。
第二のエンドカンナビノイドである2-AGも同様で、CB1とCB2の両方の受容体に結合します。
これもまた、必要に応じて産生されますが、モノアシルグリセロールリパーゼによってすぐに分解されます。
そして、アナンダミドと同じように、その作用も短命です。
私たちのエンドカンナビノイドは、重要で有益であるにもかかわらず、その寿命の短さによって制限されることがあります。
5. ECSはなぜ重要なのか？
前述したように、エンドカンナビノイドシステムは、体内のほぼすべてのものを調節する非常に統合的なシステムです。
- 胃腸活動
- 心血管活動
- 痛みの知覚
- 神経伝達物質の放出の調節
- 骨量の維持
- ニューロンの保護
- ホルモン調節
- 代謝制御
- 免疫機能
- 炎症反応
- 腫瘍細胞の抑制
などなど、ご覧のように、エンドカンナビノイドシステムは、あなたの体の中で起こっている多くの重要な機能に責任を持っています。
エンドカンナビノイドシステムは、恒常性のゲートキーパーです。
では、エンドカンナビノイドシステムはどのようにしてそれらを調節しているのでしょうか？ どのように機能しているのでしょうか？
エンドカンナビノイドシステムがどのように働くのかをお話しする前に、シグナルが細胞によって通常どのように伝達されるのかを簡単に説明しておきましょう。
私たちの細胞は神経信号を介して通信しています。
細胞を刺激すると、細胞のシナプス前部分をトリガーにして、ホルモン、神経伝達物質、特殊タンパク質、シグナル伝達分子などの化学物質を放出します。
神経信号は、前方の方向に移動します。シナプス前細胞からシナプスを横断し、シナプス後細胞の特定の受容体に結合します。
そして、信号は脳に到達するまで進みます。脳はその後、体が刺激にどのように反応するかの司令を運ぶ化学物質を放出します。
エンドカンナビノイドシステムが通常の神経伝達物質の伝わり方に比べ、ユニークだということを説明します。
不快な刺激のようなストレス因子もまた、エンドカンナビノイドシステムが内因性カンナビノイドを放出する引き金となります。
しかし、シナプス前細胞が内因性カンナビノイドを放出するのではなく、化学物質を放出するのはシナプス後細胞です。
内因性カンナビノイドは、ほとんどの神経伝達物質とは異なり、逆方向に移動します。これは、逆行性シグナルと呼ばれています。
シナプス後神経細胞は内因性カンナビノイドを放出し、内因性カンナビノイドはシナプスを横切ってシナプス前神経細胞のカンナビノイド受容体に付着します。
エンドカンナビノイドは受容体に結合すると、ニューロンの活動を調節する能力を持っています。
これがエンドカンナビノイドシステムが体内の恒常性を維持するメカニズムです。
神経疾患を例に考えてみましょう。
脳内に興奮性の神経伝達物質が多すぎると、受容体が過剰に興奮して過剰に活動するようになります。
バランスが崩れているので、病気の悪化が起こります。ストレスや不安障害のケースです。
エンドカンナビノイドは、放出されて受容体に付着すると、興奮性神経伝達物質の産生を停止するか吸収を停止するように神経細胞に伝えることができます。
ニューロンはそれに耳を傾けて「落ち着く」ので、体内の恒常性が維持されます。
これが意味するのは、信号がすでにニューロンによって発射されている場合でも、エンドカンナビノイドがニューロンに影響を与え、逆行性のシグナル伝達によって刺激に対する反応を変えることができるということです。
エンドカンナビノイドシステムは、あなたの体を常に見守っている番人のようなもので、何かあったときにはいつでも行動を起こせるようになっているのです。
エンドカンナビノイドシステムについてのもう一つの非常に興味深いことがあります。
怪我をすると、免疫細胞は怪我をした場所に集まり、サイトカインと呼ばれるタンパク質を放出します。
サイトカインは、その場所にもっと多くの免疫細胞が必要だという信号を送ります。サイトカインは、より多くの免疫細胞を募集します。
サイトカインは、抗炎症性のタンパク質が免疫細胞にサイトカインの産生を止めるように指示したときにのみ、産生を停止します。
炎症は、刺激物や病原体に対する私たちの自然で第一の防衛線であるので、良好な反応です。
しかし、時には炎症のプロセスが過剰になって病状を悪化させ、治癒のプロセスを効果的に遅らせることがあります。
炎症によって悪化した多数の病状があります。関節リウマチ、多発性硬化症、癌、神経障害性疼痛などなど。
内因性カンナビノイドは、サイトカイン産生免疫細胞のCB2受容体に結合することで炎症を抑制する能力を持っています。
これらの受容体が刺激されると、免疫細胞のアポトーシス（細胞死）を引き起こすことで、広範囲に抗炎症作用を発揮します。
免疫細胞が不活性化されると、サイトカインの産生はなくなります。
炎症がコントロールされ、適切な治癒が開始されます。
エンドカンナビノイドシステムはまた、私たちの血圧を調節します。
高血圧ですか？
エンドカンナビノイドシステムは血圧を下げることができます。
低血圧ですか？
エンドカンナビノイドシステムは血圧を上昇させます。
繰り返しになりますが、バランスはエンドカンナビノイドシステムによって促進されます。
6. 内因性カンナビノイドが不足すると、何が起こるのか？
エンドカンナビノイドシステムは、恒常性を積極的に維持する強力な防御システムです。
しかし、エンドカンナビノイドシステムが強力だからといって、病気にかからないわけではありません。実は、エンドカンナビノイドシステムに問題を起こす病状はたくさんあります。
根底にあるエンドカンナビノイドシステムの欠乏が原因と考えられる病状には、片頭痛や過敏性腸症候群などがあります。エンドカンナビノイドシステムの機能不全が関与している可能性のある別の状態は、線維筋痛症です。
イーサン・ルッソ博士によると、Project CBDのマーティン・リーとのインタビューの中で、エンドカンナビノイドシステムの機能の一つが痛みの調節であることから、エンドカンナビノイドシステムの欠乏は、コントロールできない痛みの症状を引き起こす可能性があると述べています。
内因性カンナビノイドが欠乏している人の組織は、物理的には問題ないように見えるが、慢性的な難治性の痛みに悩まされているため、何かがおかしいのです。
上記の3つの病気を見てみると、どれも痛みと関連性が高いことがわかります。エンドカンナビノイドシステムは多くの生理的反応を調節しているため、その機能に異常があると、多くの症状を引き起こし、病気や障害を悪化させてしまうのです。
7. どのようにエンドカンナビノイドシステム欠乏症を解決するのか？
研究では、低レベルの内因性カンナビノイドが、心的外傷後ストレス障害、片頭痛、統合失調症、子癇前症のような多くの疾患や障害に存在することがすでに証明されています。
同様に、アナンダミドの異常に高いレベルは、肥満や膠芽腫のような腫瘍の病状にも存在します。
では、どのようにしてこれらのレベルを修正するのでしょうか？ エンドカンナビノイドシステムのバランスと恒常性を維持するにはどうすればよいのでしょうか？
エンドカンナビノイドシステムの欠乏を是正するには様々な方法がありますが、その中には以下のようなものがあります。
ナツメグやターメリックのようなポリフェノールを豊富に含む食品を食べる
クルミ、魚介類、ほうれん草のようなオメガ3脂肪酸が豊富な食品を食べる
運動によって、アナンダミドレベルを上げる
カンナビスなどから植物性カンナビノイドを補給する
CBDオイルのようなカンナビス食品を補給することで、私たちのエンドカンナビノイドシステムとその機能を改善することができます。
植物由来のカンナビノイドは、CB1とCB2の両方の受容体に結合し、それらを刺激して有益な効果を生み出し、エンドカンナビノイドシステムの機能を強化します。
アナンダミドと同様に、カンナビスの最も精神活性の高い化合物であるTHCは、CB1受容体に結合し、制吐作用、抗痙攣作用、睡眠と疼痛の調節、食欲の調節、抗炎症作用、抗菌作用など、広く有益な効果をもたらします。
また、THCはCB2受容体に結合する能力を持っていますが、この受容体との親和性は低いです。
鎮静作用を持つ化合物であるCBDは、THCと同じように強力で、同じ効果の多くを生み出します。
CBDのさらに魅力的な点は、脂肪酸結合タンパク質と呼ばれるアナンダミドの輸送タンパク質が、アナンダミドを分解する酵素であるFAAHにCBDを届けるのを防ぐことで、アナンダミドが体内に長くとどまるのを助けることができるということです。
さらに、CBDはTHCの精神作用を減少させ、コントロールするのにも役立ちます。
CBDはTHCとは異なり、CB1とCB2の両方の受容体に親和性がありません。
しかし、セロトニンやアデノシンなどの他の受容体と結合し、それらを刺激して有益な効果を生み出します。
これらの効果には、痛みの調節、炎症の抑制、ストレスや不安の軽減、抑うつ症状の改善などが含まれます。
また、CBDは、睡眠の改善、吐き気や嘔吐の改善、細菌感染の抑制などの効果も期待できます。
安全性に優れたCBDは、様々な病状を助ける可能性が最も高いと考えられています。
カンナビノイドには他にもCBG、CBN、CBDVなどがありますが、いずれもエンドカンナビノイドシステムを活性化させることで様々な病気を助ける可能性を秘めています。
8. 最後に
エンドカンナビノイドシステムとそれを活性化する内因性カンナビノイドは、バランスや恒常性の維持に重要な役割を果たしています。
エンドカンナビノイドシステムは、その効果が非常に広範囲に及ぶため、体の中で最も重要なシステムの一つです。
体内の他のシステムと同様に、エンドカンナビノイドシステムも常に完璧に機能するわけではありません。
貧弱な栄養や遺伝による内因性カンナビノイドの欠乏は、片頭痛、線維筋痛症、過敏性腸症候群などの問題を引き起こす原因になると考えられています。
しかし、植物性のカンナビノイドは、カンナビノイド受容体に結合し、その有益な効果を生み出すように刺激することで、エンドカンナビノイドシステムの機能不全を改善するのに役立つ可能性があります。
CBDのような植物性カンナビノイドは、アナンダミドの分解を防ぎ、この重要な内因性カンナビノイドの寿命を維持するのに役立ちます。
多くの研究では、これらのカンナビノイドがどれほど効果的で有益なものであるかがすでに実証されています
THCやCBDのような植物性カンナビノイドは、エンドカンナビノイドシステムが病状を改善し、体内のバランスと恒常性を促進するのに役立つ可能性があることが示されています。
【参照文献】
2. New insights into endocannabinoid degradation and its therapeutic potential
3. The role of the endocannabinoid system in the regulation of endocrine function and in the control of energy balance in humans
駒形俊太郎